Luego de obtener el grado de Bachiller de Humanidades, ingresó a la Escuela de Medicina de la Universidad de Chile, carrera que abandonó para inscribirse en la Facultad de Derecho. El año 1921 rindió el examen de Abogado en la Corte Suprema.
A pesar de sus estudios de derecho, nunca abandonó la música: curso clases de violín y composición, como alumno privado del Director del Conservatorio Nacional, Enrique Soro. Además estudió piano, latín y realizó el servicio militar.
Fundó el conjunto coral y movimiento "Sociedad Bach" en 1917. En 1919 presentó por primera vez una obra en público: "Te Deum" para coro mixto, con niños, tenor y bajo solistas, cuerda y órgano.
Vivió en España entre los año 1922 y 1923 como Segundo Secretario de la Legación de Chile en España. Ahí continuó sus estudios de composición con Conrado del Campo.
A partir de 1927 se dedicó completamente a la música. Ese mismo año año organizó y fundó el Conservatorio Bach, formando parte de la comisión que elaboró su plan de estudios (que luego fue adoptado por el Conservatorio Nacional). En 1928 comenzó su labor como académico en el conservatorio.
En 1930 fue nombrado profesor de las cátedras de Historia de la Música y Análisis de la Composición en la Facultad de Bellas Artes de la U. de Chile. Ahí enseñó a importantes compositores como Gustavo Becerra, Carlos Botto, Salvador Candiani, Celso Garrido Lecca, Ángel Hurtado, Alfonso Montecino, Juan Orrego Salas y Silvia Soublette. En 1932 fue elegido Decano de la Facultad de Artes y en 1940 Director del Instituto de Extensión Musical.
Promovió la creación del Instituto Secundario de la Facultad de Bellas Artes en 1933. En 1937 intervinó en la edición de los primeros discos de música chilena docta. Fue impulsor de publicaciones, conciertos, exposición, radiodifusión y cursos de extensión de toda producción artística que naciera en la Universidad.
En 1966 fue designado miembro de la Junta Superior permanente de Televisión. En su labor como Vicerrector, le tocó reemplazar al Rector juvenal Hernández Jaque en dos ocasiones (1948 y 1951).
En 1960 publicó en la Revista Anales de la Universidad de Chile un extenso estudio sobre su evolución desde 1900 a 1950 titulado "Medio siglo de vida Universitaria".
El organismo universitario a cargo de los cuerpos artísticos estables de esta Casa de Estudios lleva el nombre de Centro de Extensión Artística y Cultural "Domingo Santa Cruz".
Distinciones universitarias:
Algunas de las distinciones universitarias que recibió fueron: Miembro Honorario de la Facultad de Ciencias y Artes Musicales (1953), Profesor Emérito de la Universidad de Chile (1980) y "Medalla Rector Juvenal Hernández Jaque" (1984).
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